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新型GLS1抑制剂获美国专利 有望革新癌症治疗方式

发布时间:2018.05.30 浏览次数: 作者:

据悉,印度Therachem Research Meddilab公司近期开发出了一类新型谷氨酰胺酶1(GLS1)抑制剂,有望在癌症等GLS1介导的疾病的治疗上实现突破。

谷氨酰胺是谷氨酸的酰胺衍生物。其是血浆中含量非常高的非必须氨基酸,在人体多条增长促进通路中起着非常重要的作用。研究显示,谷氨酰胺在三羧酸循环的氧化过程中起着非常重要的作用,同时,可以做为氮源参与核苷酸以及氨基酸的生物合成。

1927年,科学家Otto Warburg发现,相比于正常细胞,癌细胞的葡糖糖摄取速度很快。在这种异常机体活动的情况下,糖酵解代谢产生的丙酮酸会转化成为乳酸,而不是正常情况下的乙酰辅酶A(Acetyl CoA)。Warburg教授当时提出:正是这种异常变化导致了癌症的发生。但最近的研究表明,这种代谢改变仅仅是致癌性突变的结果而非原因。最近的研究还表明,许多癌症细胞是通过谷氨酰胺代谢提供能量来满足自身快速生长及增值的需要。这种依耐性也导致这些肿瘤细胞对外源性谷氨酰胺水平的变化非常敏感。已有研究证明,谷氨酰胺的代谢在多种特定类型的肿瘤进展上起着关键性的作用,而且其可能与抑制的致癌驱动程序(如Myc)有关。

谷氨酰胺酶是谷氨酰胺代谢成谷氨酸第一步的水解酶。他又两种异构体,即谷氨酰胺酶1(GLS1)和谷氨酰胺酶2(GLS2),最初分别是在肾脏和肝脏中发现的。后期研究发现,在人体分布中,GLS1的分布远广与GLS2。GLS1又可分为两个变种:肾型谷氨酰胺酶(KGA)及谷氨酰胺酶C(GAC),这两个变种都存在于线粒体中。正是由于GLS1与多种肿瘤疾病的进展有密切关系,世界上许多医药工作者一直在寻找更好的GLS1抑制剂来进行癌症等疾病的治疗。

为此,Therachem Research Meddilab公司也一直在从事GLS1抑制剂的研究及药物开发。图二就是Therachem Research Meddilab公司的研发人员通过合成35个化合物,然后经大量活性实验筛选后得到的活性表现较好的GLS1抑制剂。


Therachem Research Meddilab公司的研发人员指出,对于这些GLS1抑制剂的活性测试主要包括以下几个方面:(1)GLS酶活性测试;(2)GLS细胞活性测试;(3)GLS细胞增殖活性测试;(4)小鼠移植瘤模型测试。代表性GLS1抑制剂测试结果如上图三所示,从表中我们可以看出,这些化合物对GLS1的各项指标的抑制作用都较为明显,尤其是化合物无3,11以及22b。通过这些构效关系研究,研究人员也发现了以下几个规律:(1)含氮杂环的含氮数量及取代位置对活性影响较大,如化合物1a与化合物3比较;(2)与许多药物不同,该类分子苯环上进行简单的F代,不但不能增加功效,反而会使分子活性降低,如化合物1a与化合物17a比较;(3)苯环上给电子基团取代有利于该类药物分子活性,如化合物11、化合物22a活性均较好。

Therachem Research Meddilab公司方面表示,由于开发进展顺利,近期这些新型GLS1抑制剂均已获得美国专利,公司正在积极开展后续研究,确保这些新型GLS1抑制剂早日上市,造福广大癌症患者。

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